AZAS PERANCANGAN OBAT

Azas Perancangan Obat

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.  Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

Tujuan Perancangan Obat

Pada awalnya tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

Langkah-Langkah Perancangan Obat

1. Mencari senyawa penuntun (lead compound), yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul.

2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur), yaitu mensintesis sejumlah senyawa turunan penuntun, melakukan identifikasi struktur dan menguji aktivitas biologisnya. 

3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan analisis statistik regresi. 

4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. 

5. Merancang bentuk penggunaan obat yang sesuai 

6. Merancang aturan dosis yang sesuai

7. Evaluasi klinik 

Metode yang digunakan dalam rancangan obat antara lain :

a. Rancangan obat dengan bantuan computer (Computer Assited Drug Design CADD)

b. Grafik molekul terutama untuk mengetahui konformasi dan model molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.

c. Pengenalan pola (Pattern recognition), untuk seleksi senyawa-senyawa yang diinginkan.

d. Kesesuaian reseptor (receptor-fit) untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan untuk melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

Referensi:

Siswandono, B.S. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya : Airlangga University Press.

PERTANYAAN

1.      Apa yang dimaksud dengan lead compound?

2.      Bagaimana cara memperoleh lead compound?

3.      Apa yang dimaksud dengan evaluasi klinik?

4.      Bagaimana manfaat perancangan obat di dalam dunia medis?

5.      Apa yang dimaksud dengan pattern recognition?

ANTIHISTAMIN

HISTAMIN DAN ANTIHISTAMIN

Histamin

Histamin adalah suatu alkaloid yang disimpan di dalam sel mast, dan menimbulkan berbagai proses faalan dan patologik. Histamin pada manusia adalah mediator penting untuk reaksi-reaksi alergi yang segera dan reaksi inflamasi, mempunyai peranan penting pada sekresi asam lambung, dan berfungsi sebagai neurotransmitter dan modulator. Efek histamin adalah pada organ sasaran, direk atau indirek terhadap aktivasi berbagai sel inflamasi dan sel efektor yang berperan pada penyakit alergi. Histamin berinteraksi dengan reseptor spesifik pada berbagai jaringan target. Reseptor histamin ditemukan pada sel basofil, sel mast, neutrofil, eosinofil, limfosit, makrofag, sel epitel dan endotel. Reseptor histamin dibagi menjadi histamin 1 (H₁), histamin 2 (H₂) dan histamin 3 (H₃).

Mekanisme kerja

Histamin dapat menimbulkan efek bika berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dan H3. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan interaksi oto polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskular dan meningkatkan sekresi usus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein yang menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek ini di blok oleh antagonis-1. Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung di sebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis H2. Reseptor H3 adalah resptor histamin yang baru di ketemukan pada tahun 1987 oleh arrange dan kawan-kawan, terletak pada ujung syaraf aringan otak dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini di blok antagonis H3.

Antihistamin

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek antihistamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin di bagi menjadi 3 kelompok, yaitu :

1. Antagonis H1, di gunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. Antagonis H1 sering pula disebut antihistamin klasik yaitu senyawa dalam keadaan rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung resptor H1. Biasa digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena cuaca misalnya bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan. Gejala pada alergi kulit, seperti urtikaria dermatitis pruritik dan ekzem.

2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung. Antagonis H2 merupakan senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung. Biasa digunakan untuk pengobatan tukak lambung dan usus. Efek samping antagonis H2 antara lain : diare, nyeri otot dan kegelisahan.

3. Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan sistem kardiovaskular, pengobatan alergi, dan kelainan mental.

Penggolongan obat antihistamin menurut struktur kimia :

1. Derivat etanolamin

a. Difendihidramin memunyai daya anti kolinergis dan sedatif yang kuat juga bersifat spasmolitis, antiemetis dan antivertigo(antipusing).

a.a. orfenadrin memiliki daya antikolenergis dan sedtif yang ringan.

a.b. dimenhidrinat digunakan untuk mabuk jalan dan muntah karena hamil.

a.c. klorfenoksamin sebagai obat tambahan pada terapi penyakit parkinson.

b. klemastin memiliki efek antihistamin yang amat kuat mulai bekerja nya cepat (beberapa menit dan bertahan lebih dari 10 jam).

2. Derivat etilendiamin

a. Antazolin efek antihistaminnya tidak terlalu kuat tetapi tidak merangsang selaput lendir sehingga cocok digunakan pada pengobatan gejala-gejala alergis pada mata dan hidung.

a.a tripelenamin

digunakan sebagai krem pada gatal-gatal pada alergi terhadap sinar matahari, sengatan serangga dan lain-lain.

a.b Mepirin

derivat metoksi dari tripilennamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feneramin dan fenilpropanolamin terhadap hypiper.

a.c Klemizol

adalah derivat –klor yang hanya digunakan pada salep atau suppositoria antiwasir.

3. Derivat provilamin

a. Feniramin

Memiliki daya kerja antihistamin dan meredakan efek batuk yang cukup baik.

a.a Klorfeneramin

adalah derivat klor dengan daya kerja 10x lebih kuat dan dengan derajat toksisitas yang sama.

a.b Deksklorfeneramin

Adalah bentuk dekltronya 2x lebih kuat dari pada bentuk trasemisnya.

a.c Tripolidin

Adalah derivat dengan rantai sisi pirolidin yang daya kerjanya agak kuat. Mulai kerjanya pesat dan bertahan lama sampai 24jam (tablet retard).

4. Derivat piperazin

a. Siklizin

Mulai kerja cepat dan bertahan 4-6 jam. Digunakan sebagai obat antiemetik dan pencegah mabuk jalan.

a.a Homoklorsiklizin

Adalah derivat klor yang bersifat antiserotonin dan digunakan pada pruritus allerigika (gatal-gatal).

b. Sinarizin

Berkhasiat antipusing dan antiemetis dan sering kali digunakan sebagai obat vertigo, telinga berdesing dan pada mabuk jalan. Mulai kerjanya agak cepat, bertahan selama 6-8 jam dengan efek sedatif ringan.

b.a Flunarizin

sebagai antagonis –kalsium, sifat vasorelaksasinya kuat. Digunakn terhadap vertigo dan sebagai obat pencegah migrain.

c. Oksatomida

Memiliki daya kerja antihistamin, antiserotonin, antileokotrien. Memiliki efek menstabilisasi mast cells, stimulasi nafsu makan.

d. Hidroksizin

Sebagai sedatif dan anksiolitis, vasmolitis serta antikolinergis. Sangat efektif pada urtikaria dan gatal-gatal.

d.a Cetirizin

Menghambat migrasi dari granulosit euosinofil, yang berperan pada reaksi alergi lambat. Digunakan pada urticaria dan rinitis atau konjungtivis.

5. Derivat fenotiazin

a. Prometazin

Digunakan pada vertigo dan sebagai sedativum pada batuk dan sukar tidur, terutama untuk anak-anak.

a.a Oksomemazin

Digunakan untuk obat batuk. Daya kerja dan penggunaan sama seperti prometazin.

b. Isotifendil

Bekerja lebih singkat dari prometazin dengan efek sedatif yang lebih ringan.

6. Derivat trisiklis lainnya

a. Sifroheptadin

Lama kerjanya 4-6 jam, daya antikolinergisnya ringan. Untuk pasien yang nafsu makan kurang dan kurus.

b. Pizotifen

Berkhasiat antihistamin dan antiseroton. Sebagi stimulan nafsu makan, terapi interval migrain dan obat-obat migrain.

b.a Ketotifen

obat ini digunakan sebagi obat pencegah serangan asam.

b.b Kloratadin

Digunakan pada rhinitis dan konjungtivitis alergis juga pada urtikaria kronis.

c. Azelastin

Berdaya antihistamin, antileukotrien dan antiserotonin juga menstanilisir mast cells.

7. Obat generasi kedua

a. Terfenadin

a.a Fexsofenadin

Adalah suatu metabolit aktif dari terfenadin yang tidak perlu aktifasi.

b. Astemizol

Efek sampingnya kurang lebih sama dengan terfenadin.

c. Lefocabastin

Hanya digunakan topikal pada tetes mata dan spray hidung.

c.a Ebastin

sebagi prodrug dalam hati diubah menjadi zat aktif carebastin. Digunakan pada ringitis alergis kronis dengan efektifitas sama seperti astemizol.

8. Lain-lain

a. Mebhidrolin

Digunakan pada pruritus

b. Dimentinden

Digunakan terhadap pruritus.

c. Fortikorsteroid

Mengurangi reaksi alergi. Melewan peradangan dan mengurangi pembentukan mediator-mediator. Secara lokal digunakan pada asma dan hypiper, terhadap radang mata, terhadap gangguan kulit. Secara sistemik digunakan pada anafilaksis, kejang bronchi karena reaksi alergi dan status asthamticus.

d. Natrium kromoglikat

Zat ini bukan merupakn suatu antihistamin tetapi karena khasiat profilaksisnya terhadap hyfever.

d.a Nedokromil

Senyawa kuinolin dengan khsiat sama dengan kromoglikat. Digunakan untuk prevensi serangan asma, juga yang dipropokasi oleh pengeluaran tenaga.

Daftar Pustaka

Siswandono dan Bambang S. 2000. Kimia Medisinal. Surabaya : Universitas Airlangga.

PERTANYAAN

1.      Apa yang dimaksud dengan sel mast dan neurotransmitter?

2.      Apakah perbedaan dari reseptor histamin H1, H2, dan H3?

3.      Bagaimana mekanisme efek samping diare yang disebabkan oleh penggunaan antagonis H2?

4.      Apa saja efek samping yang ditimbulkan dari antagonis H1?

5.      Apa perbedaan dari antihistamin derivat etanolamin dan etilendiamin?

6.      Apakah penggunaan antagonis H1 dalam jangka panjang dapat mengakibatkan ketergantungan?

7.      Bagaimana keamanan bagi ibu hamil mengkonsumsi difenhidramin?

8.      Berapa dosis prometazin yang dianjurkan untuk anak-anak ?

9.      Bagaimana hubungan struktur dan aktivitas obat antihistamin?

10.  Apakah antihistamin dapat dikombinasikan lebih dari 1 obat?